Hogyan tanulták meg 3 hónap alatt az európai antibiotikum szakértők, hogy mi az az mrc-1 gén

– avagy egy olyan eset, amikor az állatorvosok mutatnak példát a felelős antibiotikum használatról a humán kollégák számára

A választ a kolisztin háza táján kell keresni, ugyanis ezzel a hatóanyaggal szemben igen nehezen alakul ki rezisztencia – különösen az Enterobacteriaceae családba tartozó baktériumokkal szemben. Természetesen – mint bármelyik antibiotikummal szemben – vertikális úton kialakulhat rezisztencia a kolisztinnel szemben is, a mérsékelten érzékeny törzsek kiszelektálódása és kromoszóma mutációk útján. Ezt eddig is tudtuk, ha nem is találkoztunk sűrűn a jelenséggel.

A nagy szenzációt az jelentette, amikor 2015 novemberében a Lancet nevű brit folyóiratban a kínai Liu és munkatársai a világon először írtak le, hogy az mrc-1(Mobile Colistin Resistance Gene) névre keresztelt plazmid horizontálisan is át tudja adni a kolisztin rezisztenciát E. coli törzsek között, tehát a rezisztencia terjedéséhez nincsen szükség mutációra, elvileg gyorsan terjedhet.

A hír azért keltett nagy feltűnést, mert eddig a kolisztin volt a leghatékonyabb a széles spektrumú béta-laktamázt és karbapenemázt termelő kórházi multirezisztens E.coli törzsekkel szemben.

Természetesen – mint mindig, amikor a humán gyógyászatban terjedő antibiotikum rezisztencia kérdése felmerül – ismét az állatgyógyászat felé fordult a figyelem. Az Európai Unió országai között hatalmas különbségek vannak kolisztin felhasználás vonatkozásában – Németország, Olaszország és Spanyolország áll az élen, a 100 tonnát jóval meghaladó éves kolisztin fogyasztással. (Magyarország a középmezőnyben helyezkedik el a maga 5,7 tonnás felhasználásával.) A felületes szemlélő számára logikusnak tűnhet, hogy „ezek az állattartók nyakra-főre döntik a kolisztint az állatokba, és tessék: ez lett a következménye!”

A kérdés nyomán számos kutató kezdte el tesztelni az mrc-1 gén jelenlétére a korábban izolált Enterobaktérium törzsekről készült genetikai adatbázisokat. Dániában az import csirkehúsból izolált 3.000 E. coli törzs közül 5 tartalmazta az mrc-1 gént, valamint egy humán fertőzésből származó E. coli törzs.

Angliában 24.000, élelmiszerből és emberekből származó Salmonella, E. coli, Klebsiella, Enterobacter és Campylobacter törzs közül 15 tartalmazta a rezisztencia gént. Németországban is hasonlóan alacsony az előfordulás: mindössze három sertésből és egy humán sebfertőzésből származó coli törzsben tudták kimutatni a rezisztencia gént. Külön érdekesség a történetben, hogy a gént már 2005-ben izolált E. coli törzsben is tudták utólag azonosítani – tehát a rezisztencia terjedése egyáltalán nem mondható gyorsnak.

Mindazonáltal az Európai bizottság felszólította az Európai Gyógyszerügynökséget (EMA), hogy aktualizálja a kolisztinnel kapcsolatos 2013-as ajánlását. 2013-ban az volt az álláspontjuk, hogy a kolisztin megfelelő állatgyógyászati felhasználása nem vezet a rezisztencia gyors terjedéséhez, és a rezisztens törzsek emberekben való megjelenéséhez. Az EMA összehívta az antimikrobiális szakértői csoportot (AMEG) amely a 2015 decemberében kiadott állásfoglalásában továbbra is fenntartotta a kolisztin állatgyógyászati használatának létjogosultságát. Javaslatuk: kizárólag orálisan, gyógykezelésre vagy metafilaxisra használjuk a kolisztint, nagy dózisban – 75-100.000 NE/ttkg, legfeljebb 7 napig. Ez megfelel annak a terápiás elvnek, miszerint ha egy antibiotikumot megfelelő dózisban és ideig alkalmazunk, akkor csökken a szelekciós nyomás, mert elpusztulnak a baktériumok – nagy valószínűséggel még azok is, amelyek hordozzák az mrc-1 gént. A kolisztin óriási molekula, 1100 Dalton molekulatömeggel, ezért gyakorlatilag nem szívódik fel a bélcsatornából – a bélsár koleszterin szintje ilyen adagolás mellett 60-90 µg/g sertésben – míg a bakteriális eradikációhoz már 8–11 µg/g is elegendő az in vitro vizsgálatok szerint.

Változatlanul nem használható a kolisztin prevencióra és hozamfokozó szerként, ebben nem változott az álláspontjuk.

És mennyire felelős a kolisztin használat a humán terápiában? Európában a kolisztint „végső menedék antibiotikumként”, 50-75.000 NE/ttkg dózisban adagolják intravénásan a betegeknek. Mielőtt rávágnánk, hogy majdnem annyi az adagja, mint amennyit az állatok kapnak, jusson eszünkbe, hogy a fenti adag orális adagoláskor állatokban néhány kg béltartalomban oszlik el a steady state szint beállása után, míg az embernél 80 kg-nyi szövetben kell szétdiffundálnia és elérni a megfelelő szintet. Ha ehhez hozzátesszük, hogy a kolisztin szöveti megoszlása alacsony (kis mértékben jut el a véráramból a szövetközi folyadékba), akkor látható, hogy a szöveti szintek nem fogják jelentősen meghaladni az érzékeny kórokozók elpusztításához szükséges 4 µg/ml értéket. És a dózis emelésével sem javítható a helyzet, mert már ennél az adagnál is gyakori a vesefunkció romlása. Ha valamivel elősegíthető a rezisztencia terjedése, az ilyen típusú adagolással biztosan, hiszen a kolisztin a koncentráció dependens antibiotikumok közé tartozik.

A kolisztin értékének megőrzéséhez nagyon fontos a megfelelő adagok használata, ahogy ezt a kínai ellenpélda is mutatja. Kínában prevencióra is használják a kolisztint, valamint hozamfokozóként is, az európai dózis negyedének – tizedének megfelelő adagban. Az eredmény: Kínában a sertés hasmenésekből izolált kórokozók 30%-a már rezisztens kolisztinre, miközben Európában évtizedek óta sikerült fenntartani az alacsony szintű rezisztenciát.

Felhasznált források:

1. Lancet Infect Dis 2015 November 18 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00424-7
2. Eurosurveillance 20, 49
3. Fourth ESVAC Report p 88
4. VR, January 16, 2016, vol 178 p 55
5. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2016/01/news_detail_002455.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
6. Veterinary Record January 23, 2016 p 101

Ajánlott termékünk: BELACOL 24% LIQUID BELSŐLEGES OLDAT A.U.V.